Profil badań

Obecne immunoterapie nowotworowe są skuteczne jedynie w około 40–60% przypadków. Jednym z głównych powodów tej ograniczonej skuteczności jest unikanie nadzoru immunologicznego przez komórki nowotworowe (tzw. ucieczka immunologiczna), co wynika z epigenetycznych i chromatynowych zaburzeń regulacji genów odpowiedzi immunologicznej. Celem naszego Laboratorium jest rozszyfrowanie mechanizmów represji i aktywacji tych genów w komórkach nowotworowych i opracowania nowych typów immunoterapii epigenetycznych.

Naszym głównym obszarem zainteresowania jest regulacja loci odpowiedzi immunologicznej, takich jak geny stymulowane interferonem (Interferon-stimulated genes (ISG)). ISG stanowią dużą grupę (~10% kodującego genomu człowieka) ściśle regulowanych genów odpowiedzi immunologicznej, których ekspresja jest aktywowana przez cytokiny – interferony. Geny ISG odgrywają kluczową rolę w kontroli stanu zapalnego oraz w komunikacji między zakażonymi lub nowotworowo przekształconymi komórkami a układem odpornościowym gospodarza. Ich ekspresja inicjuje eliminację patogenów i rozpoznanie nowotworów przez układ immunologiczny. Ze względu na ich istotną rolę w ograniczaniu proliferacji nowotworów, epigenetyczne zaburzenia regulacji ISG stanowią jeden z głównych mechanizmów ucieczki immunologicznej i rozwoju nowotworu. To zjawisko otwiera dwa ekscytujące kierunki badań – naukowy i kliniczny.

Aktualna działalność badawcza

Od strony naukowej odkryliśmy, że aktywacja i represja ISG regulowana jest przez złożoną sieć czynników. Zmiany w stanie ich ekspresji są związane z dynamicznym przeorganizowaniem chromatyny (tj. zmieniający się balans pomiędzy aktywnymi i represyjnymi modyfikacjami chromatyny), architekturą genomu (np. pętle między enhancerami/silencerami a promotorami) oraz alternatywną transkrypcją (czyli regulowaną ekspresją z wielu miejsc startu transkrypcji – TSS). Dodatkowo wykazaliśmy, że wybrane ISG wykazują tzw. pamięć transkrypcyjną – ich aktywacja może być “zapamiętana” po zakończeniu działania bodźca, nawet w ciągle dzielących się komórkach, co umożliwia szybszą i silniejszą odpowiedź na ponowne pobudzenie. Jak wszystkie te czynniki współdziałają w regulacji genów, co koduje pamięć transkrypcyjną oraz co odpowiada za przełączanie się między stanem aktywnym a represyjnym – pozostaje nieznane. Celem Laboratorium jest wykorzystanie ISG jako modelu do badania regulacji ekspresji genów oraz epigenetycznego dziedziczenia aktywnego stanu chromatyny – dwóch aspektów biologii molekularnej, które wciąż nie są w pełni poznane, a mają fundamentalne znaczenie.

Od strony klinicznej, ucieczka immunologiczna zależna od ISG – pomimo swojej powszechności – pozostaje praktycznie nieadresowana przez obecne terapie nowotworowe. Poprzez badania nad podstawowymi mechanizmami regulacji ISG, naszym długofalowym celem jest opracowanie innowacyjnej immunoterapii opartej na modulacji ich ekspresji. Mając świadomość, że odkrycia wymagają czasu (np. obecne terapie punktów kontrolnych układu immunologicznego są owocem dekad badań podstawowych), wykorzystujemy nasze mechanistyczne rezultaty do budowy rozwiązań terapeutycznych.

Wybrane publikacje

Mikulski P*, Tehrani S, Kogan A, Abdul-Zani I, Shell E, Ryan B, Jansen L*. Heritable maintenance of chromatin modifications confers transcriptional memory of interferon-γ signaling. Nature Struc & Mol Bio 2025 (*corresponding authors) https://doi.org/10.1038/s41594-025-01522-8

Tehrani S, Kogan A, Mikulski P*, Jansen L* Remembering Food and Foes: Emerging Principles of Transcriptional Memory. Cell Death & Differentiation 2023 (*co-corresponding author) https://doi.org/10.1038/s41418-023-01200-6

Tehrani S, Mikulski P, Abdul-Zani I, Mata J, Siwek W, Jansen L STAT1 is required to establish but not maintain IFNγ-induced transcriptional memory. EMBO J 2023 https://doi.org/10.15252/embj.2022112259

Yang M, Zhu P, Cheema J, Bloomer R, Mikulski P, Liu Q, Zhang Y, Ding Y, Dean C In vivo single-molecule analysis reveals COOLAIR RNA structural diversity. Nature 2022 https://doi.org/10.1038/s41586-022-05135-9

Mikulski P*, Wolff, P., Lu, T, Nielsen M, Echevarria E, Zhu D, Questa J, Saalbach G, Martins C, Dean C*. VAL1 as an assembly platform co-ordinating co-transcriptional repression and chromatin regulation at Arabidopsis FLC. Nature Communications 2022 (*co-corresponding author, Editors’ Highlight) https://doi.org/10.1038/s41467-022-32897-7