Opis:
Cukrzyca typu 2 jest złożoną jednostką chorobową, o podłożu wielogenowym. Dlatego powstrzymywanie rozwoju choroby przy pomocy ingerencji farmakologicznej jest trudne, a złożoność etiologii cukrzycy bardzo komplikuje strategie terapeutyczne. Obecnie najważniejszym celem terapii jest normalizowanie stężenia glukozy w osoczu, ponieważ szereg wtórnych cukrzycowych powikłań naczyniowych prowadzących do nefropatii czy retinopatii oraz zaburzeń neurologicznych czy tzw. stopu cukrzycowej jest skutkiem długotrwałej hiperglikemii. Hiperglikemia wraz z innymi objawami (otyłość, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia) często współtworzy tzw. zespól metaboliczny. Jednakże w stanie przedcukrzycowym, jedynym zwiastunem rozwijającej się choroby jest często insulinooporność. Dopiero postępujący, wtórny w stosunku do insulinooporności brak tolerancji glukozy polegający na niewystarczającym wydzielaniu insuliny pozwala mówić o cukrzycy typu 2. W znacznym uproszczeniu, leczenie cukrzycy typu 2 lub szerzej leczenie zespołu metabolicznego prowadzone jest dwutorowo. Po pierwsze, jest to leczenie przyczynowe polegające na zwiększeniu wrażliwości komórek mięśni, wątroby oraz tłuszczowych na insulinę, normalizowanie parametrów lipidowych, normalizowanie masy ciała i zwiększenie wydzielania insuliny w odpowiedzi na wzrost stężenia glukozy w osoczu. Po drugie, jest to łagodzenie skutków i leczenie schorzeń wtórnych w stosunku do hiperglikemii, takich jak zaburzenia w obrębie śródbłonka naczyniowego będących przyczyną angiopatii cukrzycowej.

Cel:
Celem niniejszego projektu jest określenie roli mitochondriów w rozwoju zapalenia i dysfunkcji śródbłonka naczyniowego ze szczególnym uwzględnieniem systemów rozpraszających energię w mitochondriach (kanały jonowe wewnętrznej błony mitochondrialnej oraz białka rozprzęgające UCP) w syntezie reaktywnych form tlenu oraz odpowiedzi pozapalnej komórek śródbłonka. Identyfikacja w/w mechanizmów patofizjologicznych powinna doprowadzić do zdefiniowania miejsca potencjalnej ingerencji farmakologicznej. Ponadto badania będą skierowane na ustalenie, czy zaproponowane przez nas sposoby ingerencji w metabolizm oksydacyjny mitochondriów mogą dać podstawę do uznania przydatności mitochondriów, jako miejsca ingerencji farmakologicznej (miejsca uchwytu) pozwalającej na zapobieganie powstawaniu uszkodzeń naczyniowych w cukrzycy. Służyć temu będzie, zbadanie biochemicznych mechanizmów wytwarzania reaktywnych form tlenu w mitochondriach komórek śródbłonka eksponowanych na zwiększone stężenie glukozy i/lub kwasów tłuszczowych oraz poszukiwanie metod zmniejszania powstałego stresu oksydacyjnego komórki. Przede wszystkim badany będzie wpływ nieulegających beta oksydacji siarkowych pochodnych kwasów tłuszczowych oraz związków pokrewnych. Drugim aspektem w proponowanym projekcie jest zbadanie wpływu znanych substancji o działaniu śródbłonkowym na mitochondrialne etapy indukcji stanu zapalnego w śródbłonku w warunkach zwiększonej hiperglikemii i hiperlipidemii, a zatem w sytuacji sprzyjającej procesowi zapalnemu i porównanie ich działania z wpływem innych badanych substancji, w tym pochodnych siarkowych kwasów tłuszczowych. Celem tego zadania sprawdzenie, czy związki o działaniu śródbłonkowym, korygujące zaburzenia funkcji śródbłonka w układach modelowych będą wpływać na metabolizm mitochondriów w sposób zapobiegający rozwojowi mitochondrialnych procesów sprzyjających rozwojowi stanu zapalnego w cukrzycy. Przewiduje się badanie wpływu związku referencyjnego – chlorku 1-metylonikotynamidu (MNA) a także innych związków pirydynowych takich jak chlorek 1,4-dimetylopirydyniowy (DMP) i chlorek 1-metylo-3-acetylopirydyniowego (MAP). Wszystkie te substancje są nietoksyczne lub toksyczne dopiero w wysokich dawkach. W kolejnym etapie badane będą pochodne powyższych związków działające poprzez uwalnianie PGI2 oraz aktywację cyklazy guanylowej takie jak MNA-NO, nikorandil oraz metylonikorandil.

Wymagania:
Wymagane jest doskonałe przygotowanie w dziedzinie biochemii i biologii molekularnej oraz dobre zdolności manualne.