FK506 (Takrolimus) to lek o działaniu immunosupresyjnym stosowany w zapobieganiu i leczeniu ostrego odrzucenia przeszczepu. FK506, podobnie jak jego pochodne oraz inne leki immunosupresyjne takie jak cyklosporyna, rapamycyna i minocyklina wykazuje właściwości neuroprotekcyjne w zwierzęcych modelach chorób neurologicznych o różnej etiologii. Mimo iż podejmowane są próby stosowania tych leków w klinice w schorzeniach neurologicznych, mechanizm ich neuroprotekcyjnego działania nie był wyjaśniony.
W naszej pracy zaprezentowaliśmy hipotezę, w myśl której neuroprotekcyjne działanie FK506 wynika z jego zdolności do hamowania rozwoju stanu zapalnego towarzyszącego procesom patologicznym. Podjęliśmy kompleksowe badania wpływu FK506 na komórki mikrogleju, które zwykle pełnią w mózgu rolę ochronną i protekcyjną, ale w stanach uszkodzenia lub infekcji mogą stać się stają się źródłem stanu zapalnego. Zbadaliśmy wplyw FK506 na zmiany morfologii, proliferację, ruchliwość oraz zdolność do produkcji mediatorow zapalenia w hodowlach mikrogleju szczurzego i stwierdziliśmy, że FK506 bezpośrednio hamuje wszystkie te procesy i odpowiedź zapalną. Pokazaliśmy także, że FK506 hamuje przekaźnictwo sygnałów w kluczowych szlakach kontrolujacych stan zapalny poprzez kinazy MAP i czynnik NFB, co blokuje zarówno inicjację jak i progresję odpowiedzi zapalnej.
Porównując profile ekspresji wszystkich znanych genów w korze mózgowej szczurów poddanych okresowemu niedokrwieniu (zwierzęcy model udaru) oraz komórkach mikrogleju po aktywacji reakcji zapalnej, wykazaliśmy, że wiele genów i ścieżek sygnalizacyjnych jest regulowanych w ten sam sposób. Jednorazowe podanie FK506 zwierzętom powodowało zablokowanie ekspresji wielu genów indukowanych przez niedokrwienie, w szczególności genów związanych z odpowiedzią zapalną i śmiercią komórek.
Wyniki zamieszczone w pracy wskazują na kompleksowe, hamujące działanie FK506 na aktywację mikrogleju i wyjaśniają działanie ochronne obserwowane w modelach zwierzęcych. Ponieważ odpowiedź zapalna mikrogleju uważana jest za jeden z najważniejszych czynników patogenezy uszkodzenia po urazie lub udarze mózgu, postukujemy, że skuteczna i wielopłaszczyznowa blokada aktywacji mikrogleju przez FK506 ma znaczenie kliniczne i potencjalne implikacje terapeutyczne.