Naukowcy z Instytutu Biologii Doświadczalnej im M. Nenckiego PAN opracowali celowaną terapię autyzmu. Stanowi  to przełom w rozumieniu możliwości leczenia objawów tego złożonego zaburzenia. Ich odkrycia zostały właśnie opublikowane w amerykańskim czasopiśmie naukowym „Molecular Psychiatry”.

Autyzm to zaburzenie neurorozwojowe charakteryzujące się zróżnicowanymi objawami u poszczególnych ludzi. Obejmują one problemy z uczeniem się, w tym nieumiejętność przystosowania się do zmieniającej się rzeczywistości. (Np. jak raz był kurczak na obiad, to musi być już zawsze, pierogi są wykluczone). A także problemy w kontaktowaniu się ze światem zewnętrznym, czy wycofanie społeczne. „Mamy pacjentów, którzy wykazują i zaburzenia poznawcze i społeczne, takich z samymi zaburzeniami społecznymi, a także osoby wyłącznie z zaburzeniami poznawczymi. To wszystko są pacjenci z objawami autyzmu. Każdy człowiek jest inny” – tłumaczy dr Alicja Puścian, pierwsza autorka artykułu.

Z kolei zespół łamliwego chromosomu X to najpowszechniej występująca i najlepiej udokumentowana jednogenowa przyczyna autyzmu. Schorzenie powodują mutacje w genie zwanym FMR1. „Na skutek  uszkodzenia tego genu mamy do czynienia z deficytem jego produktu -  białka FMRP, które pełni rolę regulatora produkcji wielu innych białek koniecznych do prawidłowego działania synaps, czyli połączeń pomiędzy komórkami nerwowymi.  Powoduje to cały zestaw objawów, których nasilenie jest różne u poszczególnych pacjentów”– mówi prof. Ewelina Knapska, główna autorka artykułu w „Molecular Psychiatry”. „Nie każdy człowiek z autyzmem ma mutacje w genie FMR1, ale z drugiej strony, aż 60 proc. osób, które je posiadają, cierpi na autyzm”- dodaje dr Puścian.

Naukowcy z Instytutu Nenckiego udowodnili jednak, że jeden symptom autyzmu towarzyszący zespołowi łamliwego chromosomu X można skutecznie leczyć za pomocą terapii celowanej w opisany powyżej  mechanizm molekularny. „Chodzi o zaburzenia poznawcze, problemy z uczeniem się” – mówi dr Puścian.  Do swoich eksperymentów badacze wykorzystali mysi model autyzmu – zwierzęta modyfikowane genetycznie, którym „wyciszono” działanie genu FMR1. Gryzonie te wykazywały pełne spektrum zaburzeń autystycznych: zarówno problemy kognitywne (poznawcze), jak i deficyty w interakcjach społecznych. Badane myszy, nie produkowały białka FMRP, które (jak już wspomniano), pełni funkcję regulatora produkcji innych enzymów. W efekcie, w ich mózgach było za dużo białka MMP-9, które jest kluczowe dla prawidłowego funkcjonowania synaps. Proces uczenia się nie mógł więc zachodzić prawidłowo.

Białko MMP-9 już od dłuższego czasu znajduje się na celowniku badaczy zajmujących się zespołem łamliwego chromosomu X.  Podejmowano nawet próby kliniczne obniżania jego aktywności za pomocą antybiotyku o nazwie minocyklina, ale długotrwałe podawanie tego leku wiąże się z poważnymi skutkami ubocznymi. Co więcej, minocyklina działa także na wiele innych mechanizmów molekularnych w organizmie człowieka, w związku z tym możliwość jej zastosowania w  leczeniu  pacjentów z zespołem łamliwego chromosomu X jest ograniczona. Stąd zrodziła się potrzeba zalezienia innej, bardziej precyzyjnej terapii.

„Żeby zwierzę - czy też człowiek - bo ten mechanizm działa u nas tak samo, mogli prawidłowo się uczyć się w odpowiedzi na nagrody potrzebna jest równowaga między MMP-9, a jego inhibitorem, czyli enzymem hamującym jego działanie, TIMP-1” – opowiada prof. Knapska. Naukowcy postanowili  więc „dołożyć” białko TIMP-1 do systemu, by wyrównać balans. „Celowaliśmy również w taką strukturę mózgu, o której wiedzieliśmy ze wcześniejszych badań, iż odgrywa kluczową rolę w procesie uczenia się. Chodzi o jądro środkowe ciała migdałowatego” – dodaje prof. Knapska.

Okazało się, że po podaniu nanocząstek zawierających białko TIMP-1 do określonego obwodu neuronalnego w ciele migdałowatym, myszy, które wcześniej kiepsko przyswajały sobie wiedzę na temat pozyskania słodkiej wody, radziły sobie z zadaniem równie dobrze, co zdrowe osobniki. „Opracowaliśmy terapię o wysokiej specyficzności, potrójnie celowaną: w konkretny objaw, obwód neuronalny oraz mechanizm molekularny.” – mówi dr Puścian. Co ciekawe, choć po podaniu TIMP-1 autystyczne myszy zyskały zdolność uczenia się, nie stały się bardziej towarzyskie, co potwierdza wysoką specyficzność zastosowanego leczenia.

Badaczki podkreślają, że w przyszłości ich odkrycie może posłużyć do badań klinicznych nad leczeniem autyzmu. „Wykorzystane w naszych eksperymentach nanocząsteczki mają zdolność przekraczania bariery krew-mózg, można byłoby więc podać je dożylnie, a i tak trafiałyby do ośrodkowego układu nerwowego. Warto zaznaczyć, że nanocząsteczki już w tej chwili wykorzystywane są w leczeniu np. nowotworów. Przed taką formą podawania substancji leczniczych stoi świetlana przyszłość.” – mówi prof. Knapska.

Jej zespół zastanawia się jednocześnie, co zrobić, by autystyczne myszy z zespołem łamliwego chromosomu X stały się również bardziej towarzyskie. Jednym z tropów jest manipulowanie układem MMP-9 – TIMP-1 w innych strukturach mózgu. „Nadmiar pierwszego z tych enzymów  w korze przedczołowej, związany jest z zaburzeniami społecznymi. Nie testowaliśmy jeszcze tego pomysłu bezpośrednio, ale można przypuszczać, że terapia podobna do tej, którą zastosowaliśmy w ciele migdałowatym, mogłaby pomoc” – mówi prof. Knapska.

Więcej: https://www.nature.com/articles/s41380-022-01527-5